糖末宁颗粒是治疗糖尿病性周围神经病变的中药6类新药，由黄芪、延胡索、三七、赤芍、丹参等9味中药组成，具有益气行滞，活血祛瘀，通络止痛功能，适用于糖尿病性周围神经病变，中医辨证为气虚络阻证者。据国家食品药品监督管理局2002ZL0161号批文及相关法规要求[1—2]，由中国中医科学院等5家单位对糖末宁颗粒进
1资料与方法
1.1诊断标准
1.1.1糖尿病性周围神经病变(DPN)诊断标准西医诊断标准：（1）有糖尿病病史，按WHO诊断分类标准(1999)确定的2型糖尿病。（2）症状体征：
①有感觉神经和运动神经障碍的临床表现，通常为对称性，下肢较上肢严重。感觉神经障碍的临床表现：先期出现肢端感觉异常，分布如袜子或手套状，伴麻行Ⅲ期临床试验，考察该制剂的有效性及安全性。
木、针刺、灼热或如踏棉垫感，有时伴痛觉过敏。随后有肢痛，呈隐痛、刺痛或烧灼样痛，夜间及寒冷季节加重。运动神经障碍的临床表现：后期可有运动神经受累，出现肌张力减弱，肌力减弱以至肌萎缩和瘫痪。肌萎缩多见于手、足小肌肉和大腿肌。②体征检查：早期腱反射亢进，后期减弱或消失，震动感减弱或消失，触觉和温度觉亦不同程度降低。(3)肌电图检测：在临床症状出现前，电生理检查可发现感觉神经传导速度(SCV)和运动神经传导速度(MCV)减慢。
展开剩余86%1.1.2气虚络阻证中医辨证标准参照《中药新药治疗糖尿病性周围神经病变的临床研究指导原则》（2002年版）及相关文件制定。
1.2纳入病例标准符合DPN西医诊断标准，并同时具有2型糖尿病病史、感觉神经和运动神经障碍的临床表现及电生理检查发现感觉神经传导速度和运动神经传导速度减慢；符合中医气虚络阻证诊断标准；年龄18~70岁；受试者知情同意，并签署知情同意书；就诊前已进行DPN治疗者，至少停药2周后方可纳入试验病例；接受相关治疗者，应有3d的准备期，此间进行上述相关检查以判断是否符合条件（依据纳入和排除标准）；若空腹血糖>8.0mmol/L，或餐后2h血糖>11.0mmol/L，则应通过治疗使空腹血糖降至≤8.0mmol/L，餐后2h血糖降至≤11.0mmol/L，方可纳入受试病例；腓总（深）神经运动传导速度<40m/s，或腓肠神经感觉传导速度<45m/s。
1.3排除病例标准经相关检查证实由感染、化学物质损害、金属中毒、营养障碍等引起的周围神经病变者；近1个月内有糖尿病酮症酸中毒以及严重感染者；下肢坏疽者；合并有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重疾病；因患有精神病不能合作者；对“糖末宁颗粒”药物组成成分有过敏史者；妊娠或哺乳期妇女；近3个月内参加其他临床试验的患者；腓总神经运动传导速度<28m/s，或双侧腓肠神经感觉电位消失者。
1.4试验设计本临床试验遵循“随机”、“对照”及“重复”三项基本原则。随机化：采用分层、区组随机化方法，利用SAS统计分析系统产生448例受试者所接受处理（受试药和对照药）的随机安排，将各个受试病例随机分入不同组别。对照：弥可保片为临床公认、有效的治疗糖尿病性周围神经病变的药物，疗效比较稳定，过敏反应较少，故选择弥可保片作为阳性对照药。重复：本试验共观察448例病例，其中治疗组336例，弥可保组112例，包括可能脱落的20%的病例。
1.5治疗方案用药方法：糖末宁颗粒，每次2袋，每天3次，饭后0.5~1h服；弥可保片模拟剂（500μg/片），每次1片，每天3次，饭后0.5~1h服，连续56d。弥可保片（500μg/片），每次1片，每天3次，饭后0.5~1h服；糖末宁颗粒模拟剂，每次1袋，每天3次，饭后0.5~1h服，56d。疗程：8周为一个疗程。
1.6观测指标主要疗效性指标：（1）感觉和运动神经功能障碍所见症状变化情况；（2）肌电图检测（SCV和MCV变化情况）。次要疗效性指标：
（1）中医证候及舌、脉象变化情况；（2）空腹血糖、餐后2h血糖检测；（3）血液流变学检测。安全性指标：血、尿、大便常规检查，心电图、肝、肾功能。
1.7疗效评价标准肌电图神经传导速度疗效评价参照国内外有关文献资料[4，7]，经多中心内分泌、神经科专家讨论拟定，以改善最明显者为准。显效：肌电图神经传导速度恢复正常或增加5m/s以上。有效：肌电图神经传导速度较前增加3m/s以上。无效：神经传导速度增加不足3m/s。中医证候疗效评定标准，临床治愈：临床症状消失或基本消失，证候总积分较治疗前减少≥95%。显效：临床症状明显好转，证候总积分较治疗前减少≥70%。有效：临床症状减轻，证候总积分较治疗前减少≥30%。无效：临床症状无明显好转或加重，证候总积分较治疗前减少<30%。
1.8统计分析方法计量资料采用t检验、配对t检验、方差分析；计数资料采用校正卡方检验、Fisher精确检验等，多中心分析采用CMH卡方检验。
2结果
2.1病例分布共448例糖尿病性周围神经病变病人进入本次临床试验，试验组336例，其中脱落8例，剔除3例，完成试验325例。对照组112例，脱落4例，剔除1例，完成试验107例。
2.2均衡性分析两组病例在性别、年龄、病程、婚姻、身高和体重、中医症状积分、舌象和脉象，双侧腓总神经、双侧腓肠神经传导速度均具可比性（P>0.05）。
2.3疗效分析
2.3.1两组肌电图疗效、中医证候疗效分析
（1）肌电图疗效：糖末宁组显效率为60.06%，有效率为68.47%；弥可保组显效率为55.86%，有效率为64.86%，两组差异无统计学意义（P>0.05）。扣除中心间效应，糖末宁颗粒与弥可保片疗效也无统计学意义（P>0.05）。非劣效性检验分析：以15%为非劣标准，对糖末宁组进行非劣效性检验，非劣效性检验合格，见表1。
（2）中医证候疗效：糖末宁组显效率为23.12%，总有效率为90.99%；弥可保组显效率为22.52%，总有效率为81.98%，两组差异无统计学意义（P>0.05）。扣除中心间效应，糖末宁颗粒与弥可保片疗效也无统计学意义（P>0.05）。非劣效性检验分析：以15%为非劣标准，对糖末宁组进行非劣效性检验，非劣效性检验合格，见表1。
两组肌电图疗效经cMH!2检验，Q=0.559，P=0.455；中医证候疗效，Q=1.852，P=0.174。
2.3.2中医证候积分糖末宁组中医证候总积分下降
6.865±3.489，弥可保组下降6.099±3.580，糖末宁组优于弥可保组（P<0.05）。经方差分析扣除基线的影响，糖末宁组仍优于弥可保组（P<0.05)，见表2。
2.3.3中医单项症状改善情况本研究对中医单项症状进行量化评分，对治疗前后的分值变化进行统计分析，结果两组各项症状在治疗前后均有所改善，糖末宁组单项症状的总改善率分别为：四肢麻木73%，四肢疼痛64%，肌肤甲错55%，面色晦暗71%，倦怠乏力76%，自汗76%，其中面色晦暗及自汗的改善率糖末宁组优于弥可保组(P<0.05)。
2.3.4肌电图神经传导速度改善情况糖末宁组神经传导速度治疗后均有明显改善，经统计学分析，有显著性差异（P<0.01)，与弥可保组比较，无统计学意义（P>0.05），见表3。
2. 4安全性评价本研究治疗前后对受试者的血、尿、大便常规，心电图、肝、肾功能进行了检测，结果各项指标未因用试验药物而出现异常或异常加重，同时对所有受试者可能出现的任何不良事件进行了观察，未发现糖末宁颗粒有明显不良反应。
3讨论
中医学认为糖尿病（消渴病）的基本病机为燥热伤阴，阴损气耗，经久不愈，终致气阴两虚。而在糖尿病发病机制的基础上，因气虚运血无力，以至脉络不通，瘀血阻络，会导致糖尿病周围神经病变的发生，表现为四肢麻木、疼痛，同时伴有倦怠乏力、神疲懒言、自汗、肌肤甲错、面色晦暗等症状。糖末宁颗粒以黄芪、延胡索、三七、川芎、丹参、赤芍、红花、苏木、鸡血藤组方，具益气活血，祛瘀生新、通络止痛之功，多年用于治疗糖尿病性周围神经病变，多获良效。对糖末宁颗粒进行的临床前研究也表明，该制剂对链脲霉素糖尿病大鼠神经传导速度减慢有明显的改善作用，对糖尿病大鼠红细胞山梨醇含量升高有显著抑制作用，能明显增加糖尿病大鼠的痛阈值，具有良好的镇痛作用。
糖末宁颗粒治疗气虚络阻证糖尿病性周围神经病变，既符合中医辨证论治的思想，同时又有药效学结论的支持。本项临床试验以弥可保片为阳性对照，对448例糖尿病性周围神经病变进行了系统的观察，结果表明糖末宁颗粒对糖尿病性周围神经病变有较好的治疗作用。糖末宁颗粒治疗糖尿病性周围神经病变的优势在于较短时间内改善患者的临床症状，如四肢麻木、疼痛等，尤其对面色晦暗、自汗的改善优于对照组（P<0.05）。
在本项临床研究中，DPN患者的神经传导速度有一定程度的改善，提示糖末宁颗粒对DPN确有一定的治疗作用。从另一方面看，虽然对各试验中心检测神经传导速度的方法、条件（包括室温、局部体表温度）进行了统一，并制定标准操作规程进行一致性的控制，同时规定以测定时局部温度对测试结果进行校正，但是由于神经传导速度测定受多种因素的影响较大，因此对本研究中神经传导速度的数据应进行客观的分析，也需要进一步的探讨。
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